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帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征是运动症状，包括震颤、僵硬和步态异常。 这些统称为帕金森综合征，是黑质多巴胺能神经元逐渐丧失的结果，以及神经元中包含错误折叠的α-突触核蛋白的路易体的形成。有趣的是，帕金森病还与铁过载和脂质过氧化有关，这与铁死亡高度一致，铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化引发的调节性细胞死亡形式。作者之前报道过铁死亡是多巴胺能神经元丧失的潜在机制。 事实上，早在铁死亡的概念出现之前，铁依赖性神经元损失就被描述为α-突触核蛋白诱导的神经元死亡，尽管缺乏将脂质过氧化、铁死亡和突触核蛋白病联系起来的证据。
多巴胺能神经元是负责产生多巴胺（DA）的核心工厂，多巴胺是一种不稳定的神经递质，可在富含铁的黑质环境中引起氧化毒性。 不稳定铁加速DA自发氧化为缺电子的DA醌（DAQ），DAQ与亲核试剂共价结合，如氨基酸半胱氨酸中的巯基。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种在大脑中高度表达的抗氧化蛋白，被认为是DAQ修饰的可能靶点。 值得注意的是，GPX4是唯一已知的能够直接催化磷脂中氢过氧化物还原以有效抑制铁死亡的哺乳动物酶。抑制GPX4或其上游因子可诱导铁死亡。 因此，研究人员假设DAQ对GPX4的不可逆共价修饰可能会改变其功能，随后激活铁死亡，从而调节多巴胺能神经元变性。
机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）
α-突触核蛋白基因（ SNCA A53T ，或A53T）中的A53T突变是与早发家族性帕金森病相关的关键错义基因突变之一，因为突变的α-突触细胞核蛋白变体易于自我聚集。 此外，突变体破坏了生理性铁还原酶活性，并导致铁代谢失调和膜脂氧化失调。 此前有人推测，α-突触核蛋白低聚物通过直接破坏质膜中的脂质双层发挥神经毒性。 然而，小鼠A53T突变显示出正常的膜结合活性。这增加了其他参与者对PD病因做出贡献的可能性。
总之，该研究证明了一种新的途径，在该途径中，铁诱导的DA氧化通过泛素-蛋白体系统将GPX4螯合降解，从而破坏GPX4的功能，导致不受限制的脂质过氧化，最终导致铁死亡。 由于中脑细胞核中DA的相对丰度，该研究为解释黑质多巴胺能神经元在帕金森病进展中的脆弱性提供了新的见解。 因此，破坏自身氧化的策略，包括改善多巴胺能神经元抗氧化状态的方法，有望减轻这种疾病的影响。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/165228
来源：iNature